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冷凍干燥設(shè)備的工作原理及在制藥行業(yè)的應(yīng)用
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冷凍干燥設(shè)備的工作原理及在制藥行業(yè)的應(yīng)用
在我們生活中，可能每個人都有過打點滴的經(jīng)歷，但你又沒有注意到，我們再打點滴之前，醫(yī)生所要進(jìn)行的藥品混合勾兌，這或許很多人也見過，，但你知道這些藥品是怎樣加工生產(chǎn)出來的嗎，下面日宏佳爾特粉體設(shè)備公司就為大家介紹一下這些粉劑藥品是如何生產(chǎn)的。
冷凍干燥設(shè)備基本上在0℃以下進(jìn)行，即在產(chǎn)品凍結(jié)的狀態(tài)下進(jìn)行，只在后期降低產(chǎn)品的殘余水份含量時，才讓產(chǎn)品升至0℃以上的溫度，但一般不超過40℃。在真空條件下，當(dāng)水蒸汽直接升華出來后，藥物剩留在凍結(jié)時的冰架中，形成類似海綿狀疏松多孔架構(gòu)，因此它干燥后體積大小幾乎不變。再次使用前，只要加入注射用水，又會立即溶解。
凍干機(jī)相對常規(guī)方法，凍干法具有如下優(yōu)點：
許多熱敏性的物質(zhì)不會發(fā)生變性或失活。 醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng)收集整理
在低溫下干燥時，物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成分損失很小。
在凍干過程中，微生物的生長和酶的作用無法進(jìn)行，因此能保持原來的性狀。
由于在凍結(jié)的狀態(tài)下進(jìn)行干燥，因此體積幾乎不變，保持了原來的結(jié)構(gòu)，不會發(fā)生濃縮現(xiàn)象。
由于物料中水分在預(yù)凍以后以冰晶的形態(tài)存在，原來溶于水中的無機(jī)鹽類溶解物質(zhì)被均勻地分配在物料之中。升華時，溶于水中的溶解物質(zhì)就析出，避免了一般干燥方法中因物料內(nèi)部水分向表面遷移所攜帶的無機(jī)鹽在表面析出而造成表面硬化的現(xiàn)象。
干燥后的物質(zhì)疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復(fù)原來的性狀。
由于干燥在真空下進(jìn)行，氧氣極少，因此一些易氧化的物質(zhì)得到了保護(hù)。
干燥能排除95%～99%以上的水分，使干燥后產(chǎn)品能長期保存而不致變質(zhì)。
因物料處于凍結(jié)狀態(tài)，溫度很低，所以供熱的熱源溫度要求不高，采用常溫或溫度不高 的加熱器即可滿足要求。如果冷凍室和干燥室分開時，干燥室不需絕熱，不會有很多的熱損失，故熱能的利用很經(jīng)濟(jì)。
正所謂沒有完美的技術(shù)，真空冷凍干燥技術(shù)的主要缺點是成本高。由于它需要真空和低溫條件，所以真空冷凍干燥機(jī)要配置一套真空系統(tǒng)和低溫系統(tǒng)，因而投資費用和運轉(zhuǎn)費用都比較高。
2 藥品凍干損傷和保護(hù)機(jī)理
藥品冷凍干燥是一個多步驟過程，會產(chǎn)生多種應(yīng)力使藥品變性，如低溫應(yīng)力、凍結(jié)應(yīng)力和干燥應(yīng)力。其中凍結(jié)應(yīng)力又可分為枝狀冰晶的形成，離子濃度的增加，PH值的改變和相分離等情況。
因此，為了保護(hù)藥品的活性，通常在藥品配方中添加活性物質(zhì)的保護(hù)劑。它需要具備四個特性：玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高、吸水性差、結(jié)晶率低和不含還原基。
常用的保護(hù)劑有如下幾類物質(zhì)：
a) 糖類/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖等；
b) 聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等；
c) 無水溶劑：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF等；
d) 表面活性劑：Tween 80等；
e) 氨基酸：L-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等；
f) 鹽和胺：磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽等；
由于冷凍干燥設(shè)備干燥過程存在多種應(yīng)力損傷，因此保護(hù)劑保護(hù)藥品活性的機(jī)理也是不同的，可以分為低溫保護(hù)和凍干保護(hù)。
對于低溫保護(hù)，目前被廣為接受的液體狀態(tài)下蛋白質(zhì)穩(wěn)定的機(jī)理之一是優(yōu)先作用原理。優(yōu)先作用是指蛋白質(zhì)優(yōu)先與水或水溶液中的保護(hù)劑作用。在有起穩(wěn)定作用的保護(hù)劑存在的條件下，蛋白質(zhì)優(yōu)先與水作用（優(yōu)先水合），而保護(hù)劑優(yōu)先被排斥在蛋白質(zhì)區(qū)域外（優(yōu)先排斥）。在這種情況下，蛋白質(zhì)表面就比其內(nèi)部有較多的水分子和較少的保護(hù)劑分子。優(yōu)先作用原理同樣適用于冷凍-融解過程。蛋白質(zhì)保護(hù)劑，在溶液中被從蛋白質(zhì)表面排斥，在凍結(jié)過程中能夠穩(wěn)定蛋白質(zhì)。但是優(yōu)先作用機(jī)理不能完全解釋用聚合物或蛋白質(zhì)自身在高濃度時保護(hù)蛋白質(zhì)的現(xiàn)象。
3 藥品冷凍干燥原理及特點
藥品冷凍干燥是指把藥品溶液在低溫下凍結(jié)，然后在真空條件下升華干燥，除去冰晶，待升華結(jié)束后再進(jìn)行解吸干燥，除去部分結(jié)合水的干燥方法。該過程主要可分為：藥品準(zhǔn)備、預(yù)凍、一次干燥（升華干燥）和二次干燥（解吸干燥）、密封保存等五個步驟。藥品按上述方法凍干后，可在室溫下避光長期貯存，需要使用時，加蒸餾水或生理鹽水制成懸浮液，即可恢復(fù)到凍干前的狀態(tài)。與其它干燥方法相比，藥品冷凍干燥法具有非常突出的優(yōu)點和特點：
a) 藥液在凍結(jié)前分裝，劑量準(zhǔn)確；
b) 在低溫下干燥，能使被干燥藥品中的熱敏物質(zhì)保留下來；
c) 在低壓下干燥，被干燥藥品不易氧化變質(zhì)，同時能因缺氧而滅菌或抑制某些細(xì)菌的活力；
d) 凍結(jié)時被干燥藥品可形成"骨架"，干燥后能保持原形，形成多孔結(jié)構(gòu)而且顏色基本不變；
e) 復(fù)水性好，凍干藥品可迅速吸水還原成凍干前的狀態(tài)；
f) 脫水徹底，適合長途運輸和長期保存。
雖然藥品冷凍干燥具有上述優(yōu)點，但是干燥速率低、干燥時間長、干燥過程能耗高和干燥設(shè)備投資大等仍是該技術(shù)的突出缺點。
在凍干過程中，由于蛋白質(zhì)的水合層被除去，優(yōu)先作用機(jī)理不再適用。對于凍干保護(hù)機(jī)理，仍在研究探討之中，目前主要有兩種：
a) 水替代假說。許多研究者認(rèn)為由于蛋白質(zhì)分子中存在大量氫鍵，結(jié)合水通過氫鍵與蛋白質(zhì)分子聯(lián)結(jié)。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)在冷凍干燥過程中失去水分后，保護(hù)劑的羥基能替代蛋白質(zhì)表面的水的羥基，使蛋白質(zhì)表面形成一層假定的水化膜，這樣可保護(hù)氫鍵的聯(lián)結(jié)位置不直接暴露在周圍環(huán)境中，穩(wěn)定蛋白質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)，防止蛋白質(zhì)因凍干而變性，使其即使在低溫冷凍和干燥失水的情況下，仍保持蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的完整性。
b) 玻璃態(tài)假說。研究者認(rèn)為在含保護(hù)劑溶液的干燥過程中，當(dāng)濃度足夠大且保護(hù)劑的結(jié)晶不會發(fā)生時，保護(hù)劑-水混合物就會玻璃化。研究發(fā)現(xiàn)在玻璃態(tài)下，物質(zhì)兼有固體和流體的行為，粘度極高，不容易形成結(jié)晶，且分子擴(kuò)散系數(shù)很低，因而具有粘性的保護(hù)劑包圍在蛋白質(zhì)分子的周圍，形成一種在結(jié)構(gòu)上與玻璃狀的冰相似的碳水化合物玻璃體，使大分子物質(zhì)的鏈鍛運動受阻，阻止蛋白質(zhì)的伸展和沉淀，維持蛋白質(zhì)分子三維結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，從而起到保護(hù)作用。
目前大部分學(xué)者贊同"水替代假說"，因為可以通過實驗檢測到蛋白質(zhì)和保護(hù)劑之間的氫鍵，為理論提供證據(jù)。事實上，無論是"水替代假說"還是"玻璃態(tài)假說"，它們的基礎(chǔ)都是基于藥液實現(xiàn)了部分或全部玻璃化凍結(jié)。
4 凍干工藝及優(yōu)化
由于藥品冷凍干燥過程會產(chǎn)生多種應(yīng)力，對凍干藥品的藥性有很大的影響，因此對藥品冷凍干燥過程進(jìn)行合理設(shè)計，對于減少凍干損傷和提高凍干藥品的質(zhì)量有重大的意義。
4.1凍結(jié)研究
冷凍干燥過程中的凍結(jié)過程非常重要，因為在凍結(jié)中形成的冰晶形態(tài)和大小以及玻璃化程度不僅影響后繼的干燥速率，而且影響凍干藥品的質(zhì)量。因此在凍結(jié)過程中必須考慮配方、凍結(jié)速率、凍結(jié)方式、以及是否退火等問題。
4.1.1 配方的影響
配方中的固體含量會影響凍結(jié)和冷凍干燥設(shè)備干燥過程。如果固體含量少于2%，那么凍干藥品結(jié)構(gòu)的機(jī)械性能就會不穩(wěn)定。尤其在干燥過程中，藥品微粒不能粘在基質(zhì)上，逸出的水蒸氣會把這些微粒帶到小瓶的塞子上，有時甚至?xí)䦷У秸婵帐耶?dāng)中。
此外，為了獲得均勻一致、表面光滑、穩(wěn)定的蛋白質(zhì)藥品，配方中必須含有填充劑、賦形劑、穩(wěn)定劑等保護(hù)劑，這些保護(hù)劑對實現(xiàn)藥品的玻璃化凍結(jié)有重大的影響。很多糖類或多元醇經(jīng)常被用于溶液凍融和凍干過程中非特定蛋白質(zhì)的穩(wěn)定劑，它們既是有效的低溫保護(hù)劑又是很好的凍干保護(hù)劑，它們對凍結(jié)的影響取決于種類和濃度。文獻(xiàn)[16～23]對不同的保護(hù)劑進(jìn)行了詳盡的研究，探討了它們的凍結(jié)特性。文獻(xiàn)[4]還研究了其它保護(hù)劑的凍結(jié)特性。但是蛋白質(zhì)種類很多，而且物理化學(xué)性質(zhì)各異，因此不同的蛋白質(zhì)需要不同的保護(hù)劑配方，因此它們的凍結(jié)特性就不同，一般需要實驗。
冷凍干燥設(shè)備注意事項
1 制備樣品應(yīng)盡可能擴(kuò)大其表面積，其中不得含有酸堿物質(zhì)和揮發(fā)性有機(jī)溶劑；
2 樣品必須完全凍結(jié)成冰，如有殘留液體會造成氣化噴射；
3 注意冷阱約為零下65度，可以做低溫冰箱使用，但必須戴保溫手套操作防止凍傷；
4 啟動真空泵以前，檢查出水閥是否擰緊，充氣閥是否關(guān)閉，有機(jī)玻璃罩與橡膠圈的接觸面是否清潔無污物，良好密封；
5 一般情況下，該機(jī)不得連續(xù)使用超過48小時；
6 樣品在冷凍過程中，溫度逐漸降低，可以將樣品取出回暖一段時間后（仍處于冰凍狀態(tài)），繼續(xù)干燥，以縮短干燥時間。
藥品的生產(chǎn)中需要考慮的東西很多，尤其是后期的儲存，每種藥品的特性都不一樣。所以在其處理中對于那些對溫度要求比較敏感的藥品，往往采用的都是冷凍干燥設(shè)備作為后期加工生產(chǎn)CT-C系列熱風(fēng)循環(huán)烘箱(3型烘箱，3型熱風(fēng)循環(huán)烘箱)3型烘箱工作原理 熱風(fēng)循環(huán)熱風(fēng)循環(huán)烘箱空氣循環(huán)系統(tǒng)采用風(fēng)機(jī)循環(huán)送風(fēng)方式，風(fēng)循環(huán)均勻高效。風(fēng)源由循環(huán)送風(fēng)電機(jī)（采用無觸點開關(guān)）帶動風(fēng)輪經(jīng)由加熱器，而將熱風(fēng)送出，再經(jīng)由風(fēng)道 至熱風(fēng)循環(huán)烘箱內(nèi)室，再將使用后的空氣吸入風(fēng)道成為風(fēng)源再度循環(huán)，加熱使用。藥品專用旋轉(zhuǎn)真空干燥設(shè)備的詳細(xì)介紹
藥品的干燥是一個相對嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪^程，今天就針對目前小型藥品精制干燥存在設(shè)備結(jié)構(gòu)性污染，料盤式干燥操作落后，產(chǎn)品收率低，特別是劇毒藥品對環(huán)境和操作人員的危害，介紹一種結(jié)構(gòu)簡化易操作的小型藥品真空干燥機(jī)。
在藥品精制設(shè)我們都知道閃蒸干燥機(jī)是一種新型干燥設(shè)備，它特別適用于優(yōu)化組合，在干燥強(qiáng)度上，閃蒸干燥機(jī)能耗低，熱效率高。閃蒸干燥機(jī)在工作的時候，對于那些粘性的物料，為了防止發(fā)生粘合的現(xiàn)象，在干燥物料的時候，把物料全部均勻成粉狀�！ ￠W蒸干燥機(jī)干燥物料的時間很短，干燥室底部是一個內(nèi)錐形，之所以這樣的設(shè)計是因為氣流和攪目前,旋轉(zhuǎn)閃蒸干燥機(jī)普遍存在的問題是設(shè)備一次性投資較大,能耗較大,而產(chǎn)量相對來說較小,而且設(shè)備調(diào)試時耗時費工。即使是現(xiàn)已運行的干燥系統(tǒng)也不知是否是在^佳狀態(tài)下操作。這樣,經(jīng)濟(jì)性就不理想,造成浪費.這里有兩個方面的原因,首先是系統(tǒng)的合理配置,諸如針對不同物料不同產(chǎn)量要求進(jìn)行質(zhì)熱衡算,確定熱量、風(fēng)量、溫的沸騰床干燥機(jī)空氣流動的向上吹喉床固體燃料在燃燒過程中暫停。氣體和固體洶涌混合。這種混合確保了更好的傳熱和化學(xué)反應(yīng)。燃料不是在非常高的溫度下燃 燒，但它被燒掉15至18世紀(jì)華氏度遠(yuǎn)低于在其上形成氮氧化物的溫度。 l
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